Муковисцидоз: причины, симптомы и лечение муковисцидоза

Категория: Генетические заболевания








2020-03-27
17:39



Кшиштоф Бялула

Муковисцидоз является генетическим заболеванием, которое чаще всего связано с дыхательной системой – до 90 процентов пациентов имеют аномалии легких. Но муковисцидоз также влияет на пищеварительную систему и репродуктивную систему, делая симптомы МВ очень разнообразными и неоднозначными. Что такое муковисцидоз, какой диагноз и какие варианты лечения?

Оглавление

  1. Муковисцидоз: причины
  2. Муковисцидоз: генетическая основа
  3. Муковисцидоз: симптомы и течение
  • Муковисцидоз: диагностика и мониторинг
  • Муковисцидоз: мониторинг
  • Муковисцидоз: лечение
  • Муковисцидоз (муковисцидоз, лат. муковисцидозанг. кистозный фиброз, МВ, муковисцидоз, муковисцидоз) является неизлечимым генетическим заболеванием. Это вызвано мутацией гена хлоридного канала, обнаруженного в мембранах клеток, которые строят многие органы. Этот дефект изменяет состав выделений, производимых клетками.

    Таким образом, симптомы муковисцидоза в основном касаются тех систем, в которых секреция слизи происходит непрерывно, т.е.

    Течение заболевания является прогрессирующим, и наиболее серьезные осложнения обычно поражают легкие.

    К сожалению, пока нет полностью эффективного причинного лечения муковисцидоза, но исследования по новым методам лечения ведутся по всему миру.

    Муковисцидоз: причины

    Причиной муковисцидоза является генетический дефект белка CFTR, который образует хлоридный канал в клеточной мембране. Роль этого канала состоит в том, чтобы позволить хлорид-ионам проходить через мембрану. В клетках, продуцирующих слизь, выброс этих ионов за пределы клетки вызывает вытягивание молекул воды. Благодаря этому слизь становится более жидкой и менее липкой.

    При муковисцидозе состав слизи нарушается, а его консистенция густая и липкая, что приводит к забиванию отводящих протоков. Эта патология поражает как железистые клетки, расположенные в стенках бронхов, так и в других органах (поджелудочная железа, печень, пищеварительный тракт, половые пути).

    В клетках потовых желез измененный канал предотвращает обратное поглощение хлорид-ионов в клетки. Это приводит к значительному увеличению количества хлорида в поту. Определение их концентрации является основой для так называемого тест на пот, который является одним из тестов на подозрение на муковисцидоз.

    Муковисцидоз: генетическая основа

    Муковисцидоз в европейской популяции встречается с частотой около 1/2500 родов.

    Наследование этого заболевания является аутосомно-рецессивным. Это означает, что и мальчики, и девочки могут заболеть.

    Заболевание проявляется, когда мутация возникает в обоих аллелях (вариантах) гена, кодирующего хлоридный канал.

    Если мутирует только один вариант, человек является здоровым носителем мутации.

    Риск заболевания для ребенка двух здоровых родителей-носителей составляет 1: 4.

    Есть много различных мутаций в гене хлоридного канала, которые ответственны за муковисцидоз. В зависимости от типа дефекта гена заболевание принимает формы различной степени тяжести.

    Муковисцидоз: симптомы и течение

    • Муковисцидоз и дыхательная система

    Нарушения в функционировании дыхательной системы затрагивают более 90% пациентов с муковисцидозом, одновременно приводя к наиболее серьезным осложнениям этого заболевания.

    Пациенты страдают от хронического кашля, прогрессирующей одышки и ограниченной толерантности к физической нагрузке.

    Густая и липкая слизь находится в дыхательных путях и закупоривает их свет, ограничивая при этом возможность проникновения иммунных клеток и лекарств.

    Эти условия способствуют росту бактерий и инфекции.

    Рецидивирующая пневмония и бронхит часто вызываются бактериями рода Pseudomonas aeruginosa, который характеризуется высокой устойчивостью к антибиотикам.

    Муковисцидоз часто сопровождается полипами и хроническим воспалением в полости носа и околоносовых пазух. Как правило, наблюдается гнойный насморк, лихорадка и характерные головные боли.

    Хроническое воспаление дыхательных путей приводит к постепенному ослаблению и разрушению их стенок, что приводит к прогрессивному расширению их просвета (бронхоэктазия) и фиброзу легких.

    Повышенное сопротивление в малом круге кровообращения вызывает гипертрофию и перегрузку правого желудочка, который называется легочным сердцем (cor pulmonale).

    Показатели хронической гипоксии имеют так называемый палочковидные пальцы. Завершающей стадией повреждения легких является прогрессирующая дыхательная недостаточность.

    • Муковисцидоз и пищеварительная система

    Симптомы желудочно-кишечного кистозного фиброза затрагивают как паренхиматозные органы (поджелудочная железа, печень), так и желудочно-кишечный просвет (кишечник).

    Одним из самых ранних симптомов муковисцидоза может быть длительная желтуха и задержка доставки мекония новорожденным. Кишечное засорение толстым меконием может вызвать закупорку у новорожденных.

    Кишечная непроходимость, вызванная твердым стулом у пожилых пациентов, называется DIOS (Обструктивный синдром дистальной кишки) – синдром дистальной кишечной непроходимости.

    Его симптомы включают задержку стула, рвоту и боль в животе, а также характерную картину уровня жидкости на брюшной полости.

    Блокирование протоков поджелудочной железы густыми выделениями задерживает в них пищеварительные ферменты, которые постепенно разрушают паренхиму поджелудочной железы и приводят к ее рецидивирующему воспалению. Ферменты поджелудочной железы не достигают своей цели (тонкой кишки) и не могут функционировать должным образом. Это вызывает переваривание и поглощение жиров и углеводов.

    Дефицит продуктов питания приводит к замедлению роста и развития ребенка.

    Снижение поглощения белка может привести к генерализованному отеку.

    Недостаток абсорбции жира препятствует всасыванию растворимых витаминов – витамина А, витамина D, витамина Е и витамина К.

    Непереваренные жиры являются причиной так называемых Жирный стул – они имеют маслянистую текстуру и неприятный запах.

    Прогрессирующее разрушение поджелудочной железы может привести к ее эндокринной недостаточности и снижению выработки инсулина.

    Следствием этих нарушений является вторичный диабет. Подсчитано, что диабет развивается примерно у 30% пациентов с МВ в возрасте до 30 лет.

    Нарушения секреции и состава желчи приводят к развитию желчнокаменной болезни. Хронический холестаз имеет вторичное повреждение печени и может стать причиной так называемой билиарный цирроз.

    Блокированный поток желчи усиливает симптомы синдрома мальабсорбции.

    Затяжная густая слизь в кишечнике является причиной неприятных болей в животе. Как и в дыхательных путях, эта слизь становится средой для роста бактерий.

    Чрезмерная колонизация тонкой кишки называется синдромом бактериального роста (синдром SIBO).

    • Муковисцидоз и другие органы

    Увеличение плотности слизи в половых путях женщины может привести к нарушению фертильности. Однако полное бесплодие поражает мужчин чаще, чем женщин.

    Типичным расстройством репродуктивной системы, связанным с муковисцидозом у мужчин, является врожденная аплазия (отсутствие образования) семявыносящих протоков. Даже если семявыносящий проток развит, они могут, как и другие органы, блокироваться густыми выделениями. Также часто наблюдается уменьшение количества и / или подвижности сперматозоидов в сперме.

    Чрезмерная потеря соли с потом приводит к электролитным нарушениям, вызывающим изменения в функционировании различных органов – мышечной слабости, аритмии, понижению артериального давления.

    Дети с муковисцидозом особенно подвержены обезвоживанию

    У некоторых пациентов имеет место нарушение свертываемости крови, связанное со сниженным всасыванием витамина К. в кишечнике. Серьезность этих симптомов также может быть связана с нарушением функции печени, при котором происходит синтез факторов свертывания плазмы.

    Остеопороз может развиваться по аналогичному механизму из-за мальабсорбции витамина D.

    Муковисцидоз: диагностика и мониторинг

    • Неонатальный скрининг на муковисцидоз

    С июня 2009 года все новорожденные в Польше были охвачены программой скрининга на муковисцидоз, финансируемой Министерством здравоохранения.

    Они позволяют распознать заболевание до появления первых симптомов. Тест включает взятие капли крови с пятки новорожденного ребенка на специальной папиросной бумаге с последующим лабораторным анализом.

    Результат анализа может быть в пределах нормы – тогда тест завершен – или существенно отклоняться от него.

    В этом случае родители информируются о необходимости дальнейшей диагностики и лечения в специализированной клинике.

    Если результат анализа крови находится на границе между нормой и патологией, берется второй образец крови. Повторный анализ подтверждает или исключает высокую вероятность заболевания.

    • Генетическое тестирование на муковисцидоз

    Ребенок с аномальными результатами скрининга, клиническими признаками муковисцидоза или семейным анамнезом заболевания должен пройти генетический тест.

    Это включает поиск мутаций в гене, кодирующем белок CFTR. Доступные в настоящее время тесты позволяют обнаружить около 500 наиболее распространенных мутаций (из более чем 1900 известных).

    У пациентов с редкими мутациями генетическое тестирование может быть отрицательным, несмотря на заболевание.

    Испытание на пот является сравнительно простым испытанием, которое включает определение концентрации хлорид-ионов в поту. Пациент получает лекарство (пилокарпин), которое увеличивает выделение пота потовыми железами.

    Положительным результатом теста является концентрация хлорид-ионов выше 60 ммоль / л в двух независимых измерениях.

    Не диагностическим результатом теста является концентрация в диапазоне 30-60 ммоль / л – в этом случае пациент должен быть направлен на верификационный генетический тест.

    Хлориды ниже 30 ммоль / л отрицательны – дальнейшее тестирование проводится только при наличии типичных симптомов муковисцидоза.

    Результаты теста на пот могут быть ложноположительными у пациентов с гормональными нарушениями (гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность), расстройствами пищевого поведения или другими нарушениями обмена веществ.

    В таких случаях важно тщательно проанализировать все клинические симптомы и провести дополнительные анализы.

    • Пренатальная диагностика при муковисцидозе

    Лица, планирующие иметь детей, могут пройти генетическое тестирование последовательности гена CFTR, оценивая риск развития своих детей. Их следует учитывать особенно в случае муковисцидоза у членов их семей.

    Варианты диагностики во время беременности включают отбор ворсин хориона (отбор плаценты) или амниоцентез (отбор амниотической жидкости). Это инвазивные методы, поэтому решение о их применении требует осознания риска возможных осложнений.

    В случае беременности, осуществляемой методами вспомогательной репродукции (in vitro), существует возможность предимплантационной диагностики. Он включает в себя исследование мутации гена CFTR в половых клетках до зачатия или исследование эмбриона перед имплантацией его в матку.

    Муковисцидоз: мониторинг

    Пациенты, страдающие муковисцидозом, должны регулярно проходить осмотры с целью оценки степени прогрессирования заболевания и возникновения каких-либо осложнений.

    Стандартно выполняется визуализация грудной клетки (рентгенография грудной клетки или компьютерная томография), а также тесты функции легких (спирометрия).

    Пульсоксиметрия является дополнительным тестом для оценки дыхательной способности пациента.

    Мокрота для микробиологического исследования также должна собираться при каждом последующем посещении. Тип микроорганизмов, которые колонизируют дыхательные пути, является ключевым фактором при выборе режима антибиотикотерапии.

    Органы брюшной полости (печень, поджелудочная железа, селезенка) оценивают ультразвуком. Кроме того, контролируются концентрации лабораторных маркеров дисфункций этих органов – печеночных и панкреатических ферментов.

    Признаком переваривания жира является увеличение жира в кале.

    Регулярные тесты также проводятся для раннего выявления диабета (уровень глюкозы в крови натощак и оральный тест на толерантность к глюкозе – OGTT). Постоянный мониторинг состояния питания очень важен.

    Муковисцидоз: лечение

    На сегодняшний день причинно-следственная терапия при муковисцидозе не была изобретена. Терапевтические методы, используемые до сих пор, служили для смягчения последствий заболевания, продления жизни пациентов и улучшения их качества жизни.

    В настоящее время большие надежды связаны с группой современных лекарств, непосредственно влияющих на дефект белка CFTR, который лежит в основе муковисцидоза.

    По-прежнему очень важно проводить как фармакологическую терапию, так и параллельное использование различных форм физио-, диетотерапии и психотерапии.

    • Медикаментозное лечение муковисцидоза

    Следующие группы препаратов используются при лечении муковисцидоза:

    • Препараты, которые разжижают слизь (так называемые муколитики) в виде аэрозолей, таких как дорназа альфа и гиперосмотические вещества, которые притягивают молекулы воды (гипертонический NaCl, маннит)
    • антибиотики, применяемые как профилактически, так и при хронических инфекциях и обострениях. Лечение рецидивирующих респираторных инфекций является одной из самых больших терапевтических проблем.

      Антибиотики вводят как при вдыхании (тобрамицин, колистин), так и перорально (азитромицин, ципрофлоксацин).

      Лечение длительных бактериальных инфекций является особенно важной проблемой Pseudomonas aeruginosa, Хроническая природа заболевания способствует развитию штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.

    • бронходилататоры (особенно перед вдыханием ингаляционных антибиотиков)
    • нестероидные противовоспалительные препараты и / или глюкокортикостероиды для уменьшения воспаления в легких
    • заменители панкреатических ферментов (липазы) и жирорастворимых витаминов (A, D, E и K)
    • бисфосфонаты в лечении остеопороза

    Если у вас диабет, вам понадобится инсулин.

    • Новые препараты от муковисцидоза

    В группу новых препаратов, применяемых при лечении муковисцидоза, входят так называемые Белковые модуляторы CFTR: Lumacaftor, увеличивающий количество белков CFTR в клеточной мембране, и Iwakaftor, усиливающий их действие.

    Оба препарата могут использоваться только у пациентов с определенными мутациями гена CFTR, так как только некоторые из них отвечают на этот тип терапии. Эти препараты могут быть использованы в комбинированной терапии.

    Важным недостатком этих препаратов является очень высокая цена.

    Клинические испытания продолжают оценивать эффективность этой группы препаратов и возможность их применения в таргетной терапии муковисцидоза.

    Доступные на сегодняшний день результаты показывают улучшение как клинического состояния, так и выживаемости пациентов.

    • Не фармакологическое лечение муковисцидоза

    В дополнение к лекарственной терапии, дополнительные методы лечения также играют чрезвычайно важную роль. Принадлежат им:

    • дыхательная реабилитация, то есть различные физиотерапевтические методы (массаж, поглаживание, вибрация), поддерживающие откашливание слизи в дыхательных путях. Систематическое удаление секрета облегчает дыхание, уменьшает воспаление и очищает дыхательные пути от бактерий, которые в них находятся
    • физическая нагрузка, рекомендованная всем пациентам, кроме самых тяжелых случаев
    • дыхательные упражнения, такие как вдувание в специальные устройства с мундштуком, мобилизация выделений и укрепление дыхательных путей
    • механическая поддержка дыхания во время сна (неинвазивная вентиляция), предотвращение снижения концентрации кислорода в крови в ночное время
    • кислородная терапия при дыхательной недостаточности
    • профилактические прививки, в том числе ежегодные прививки от вирусов гриппа
    • вспомогательные репродуктивные методы у пациентов с проблемами фертильности

    Пациентам с муковисцидозом также должна быть оказана психологическая поддержка

    Целью диетотерапии для пациентов с МВ является предотвращение недоедания путем обеспечения адекватного потребления калорий (120-150% от нормального суточного потребления энергии).

    Диета должна быть с высоким содержанием белка и высоким содержанием жиров.

    Позаботьтесь о правильном количестве натрия, которое постоянно теряется при чрезмерном потоотделении.

    Важно восполнить недостаток витаминов (A, D, E, K) и минералов (цинк, селен) и снабжение препаратами панкреатических ферментов.

    Адекватное увлажнение и потребление продуктов, богатых клетчаткой, помогают предотвратить запор.

    В случаях крайней недостаточности питания следует рассмотреть возможность энтерального или парентерального питания.

    • Хирургическое лечение муковисцидоза

    Хирургия предназначена для наиболее тяжелых и сложных стадий заболевания.

    Продвинутая дыхательная недостаточность, которую нельзя лечить стандартными методами, является показанием для трансплантации легких.

    Другие легочные процедуры также могут быть необходимы, такие как лобэктомия при тяжелых, осложненных инфекциях или эмболизация бронхиальных артерий для массивного кровотечения.

    Продвинутый цирроз печени может быть показанием для трансплантации печени.

    • Будущее терапии муковисцидоза

    Продолжаются исследования новых групп препаратов, которые могут быть использованы для лечения муковисцидоза. Вещество ищется:

    • активация альтернативных хлоридных каналов (например, аналогов UTP)
    • блокирование натриевых каналов (например, амилорид)
    • эффективно уменьшая воспаление в легких
    • борьба с мультирезистентными штаммами бактерий

    Надеждой для пациентов с МВ является всемирное исследование генной терапии, которое предполагает замену поврежденного гена CFTR его правильной версией.

    Аденовирусы или липосомы (фосфолипидные везикулы) используются в качестве носителей для гена, который после попадания в клетки должен вводить в них правильную ДНК.

    Результаты предыдущих испытаний еще не продемонстрировали эффективность внедрения этого метода в стандартные схемы лечения.

    Улучшенные методы лечения последствий муковисцидоза, включая новые пищевые препараты, все еще находятся в стадии поиска. Изучается эффективность применения пробиотиков, витаминов и отдельных аминокислот.

    Развитие методов молекулярной биологии позволяет сместить терапевтические цели с чисто симптоматической терапии на поиск методов точной и индивидуальной терапии.

    Библиография:

    1. "Муковисцидоз: современные терапевтические цели и будущие подходы" М.М. Rafeeq, H. A.S. Мурад, Журнал Трансляционной Медицины 2017, онлайн доступ
    2. «Мониторинг подростков с муковисцидозом» Джеймс Л. Крейндлер, доктор медицины, Дэвид М. Оренштейн, доктор медицины, 2006 г., доступ в Интернете
    3. «Прогресс в диагностике и лечении муковисцидоза» Дорота Сэндс, Боргис – Постепи Наук Медициныч 9/2008, с. 597-600
    4. Interna Szczeklik 2018, Петр Гаевский, Анджей Щеклик, опубликовано член парламента

    • Клиника лечения муковисцидоза, Институт матери и ребенка, 01-211 Варшава, п. Каспрзака, 17А, Лейпцигский корпус, цокольный этаж, габ. 25, тел. 22 32 77 231, 22 32 77 371
    • Польское общество по борьбе с муковисцидозом
      проф. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, тел. 18/267 60 60 доб. 331; 342, телефон / факс: 18/267 60 60, добавочный номер 349, бесплатный телефон доверия: 0 800 111 169
    • MATIO Foundation
      30-507 Краков, п. Селна 6, тел. 12 292 31 80


    Кшиштоф Бялула

    Студент-медик в Collegium Medicum в Кракове, медленно входя в мир постоянных испытаний работы врача. Особенно интересует гинекология и акушерство, педиатрия и медицина образа жизни. Любитель иностранных языков, путешествий и походов.

    Читать больше статей этого автора



    Источник: https://www.poradnikzdrowie.pl/zdrowie/choroby-genetyczne/mukowiscydoza-przyczyny-objawy-i-leczenie-mukowiscydozy-aa-nMZW-krXY-Kry8.html

     
    Публикации похожие на « Муковисцидоз: причины, симптомы и лечение муковисцидоза »:

    [sape]
    [sape]

    На верх