Фенилкетонурия – зависит ли течение заболевания от генной мутации? [Porada eksperta]

Я тепло приветствую! Я мать 6-летнего ребенка, страдающего фенилкетонурией. После долгой борьбы мы наконец закончили генетическое тестирование, и поэтому у меня есть вопрос. Мой ребенок обнаружил после вторых тестов (потому что в первом из них была обнаружена только одна мутация R408W) еще одна мутация Q226X, которая описана в базе данных WWW.PAHDB, в то время как информация о клинической значимости отсутствует, поэтому представить корреляции невозможно fenylotypowo-ген. Поэтому возникает вопрос о том, в какой форме у моего сына фенилкетонурри, потому что результаты концентрации фенилаланина без диеты немного увеличены.

Привет мадам

К сожалению, для большинства генетических заболеваний невозможно установить абсолютную корреляцию между генотипом и фенотипом, то есть только на основе результатов генетического тестирования можно с уверенностью предсказать тяжесть заболевания. Это также относится и к фенилкетонурии. В связи с этим характер фенилкетонурия определяется в первую очередь на основании клинической картины (допустимые уровни фенилаланина в рационе питания – классическая, умеренная, легкая фенилкетонурия, легкая гиперфенилаланинемия и эффективность терапии тетрагидробиоптерином – фенилкетонурия BH4 – «чувствительная» или «нечувствительная»).

Конечно, результат генетического тестирования дает нам ценную информацию о типе дефекта в данном гене, из чего можно сделать общие выводы относительно степени повреждения функции продукта гена. В случае частого появления мутации в гене ПАУ вызывая превращение аминокислоты (строительного блока белка) аргинина в триптофан в положении 408 фенилаланин гидроксилазы (R408W), нарушается структура белка, вызывая почти полную потерю его ферментативной активности.

Гораздо реже Мутация Q226X заставляет положение 226 преждевременно заканчивать «переписывание» генетического кода ДНК в «матрицу» РНК, на основе которой формируется белок. Исходя только из результатов генетического теста, можно ожидать серьезного течения заболевания у человека с этими двумя мутациями.

Однако, как я уже упоминал, в медицинской литературе есть случаи пациентов с фенилкетонурией, у которых прогнозы о течении заболевания, основанные на типе обнаруженного генетического дефекта, не оправдались. Как это ни парадоксально, наличие двух разных «тяжелых» мутаций может привести к менее серьезным симптомам, чем ожидаемые для каждой из этих мутаций в отдельности.

Существуют различные гипотезы, объясняющие такое положение дел. Достаточно упомянуть, что фенилаланин-гидроксилаза состоит из четырех субъединиц (в случае правильного белка того же самого, так называемого гомотетрамера), поэтому должно иметь значение, какие две мутации «встретятся» у данного пациента – то есть, как будут взаимодействовать измененные субъединицы такого аномального белка ,

Также подозревается, что изменения в других генах влияют на тяжесть заболевания. Я предполагаю, что обе мутации, обнаруженные у вашего ребенка, по одной на каждую из двух копий гена ЛАГ (одна копия унаследована от отца, а другая от матери). Если вы и отец вашего ребенка прошли генетический тест, и один из вас является здоровым носителем мутации Q226X, а другой – мутацией R408W, то это именно такая ситуация. Если вы не сделали такой тест, нельзя исключать, что обе мутации, обнаруженные у вашего сына, обнаруживаются вместе только в одной копии гена. На второй копии гена следует искать «более мягкую» мутацию. Эта ситуация также может объяснить легкое течение болезни вашего сына.

Если у вас есть дополнительные вопросы, я приглашаю вас на генетический совет.

С уважением, доктор Кристина Сподар